Ele ficou conhecido especialmente por seu papel como John Howard no filme Nasce Uma Estrela, de 1976 (o longa original, de 1937, também teve outros remakes em 1954 e em 2018, com Lady Gaga e Bradley Cooper), em que contracenou com Barbra Streisand.
O papel lhe rendeu um Globo de Ouro de melhor ator em comédia ou musical.
Entre seus diversos trabalhos, também esteve no elenco da trilogia Blade, lançada nos anos 2000.
Kris Kristofferson também foi um músico renomado: recebeu 13 indicações e ganhou três prêmios no Grammy ao longo dos anos.